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メタップ®

一般名:グロビンペプチド、グロビン蛋白分解物

メタップ®は、グロビン蛋白を酵素分解することにより得られたペプチド混合物です。これらのペプチドのうち、バリン-バリン-チロシン-プロリン(VVYP)のテトラペプチドには、中性脂肪の上昇を抑える強い活性があることが分かっています。
また、血糖上昇抑制や血圧上昇抑制などの作用もみられています。

きっかけは「豚がやせた!?」

当時、豚を効率よく太らせるために飼料添加物として蛋白加水分解物を開発していました。豚に開発した飼料を与えたところ、豚は太るどころか逆にやせてしまうことが分かりました。
その後、豚でやせるメカニズムについて研究を積み重ね、現在のメタップ®が誕生しました。

食事の脂肪の吸収を抑える (ヒト試験)

空腹時の血中中性脂肪がやや高め (血中中性脂肪値 110~150mg/dL) の被験者6名に対し、脂肪40gを含む高脂肪食 (バターやラードを溶かしたスープ) とともに、グロビンペプチド1gを含む清涼飲料水またはプラセボ品を摂取させ、食後6時間までの血中中性脂肪値への影響を調べました。

プラセボ群は、血中中性脂肪値が健常な方に比べて著しく高い中性脂肪レベルで推移しており、食後6時間後も摂取前のレベルに戻りませんでした。
一方、グロビンペプチド群は、プラセボ群と比較し、いずれの時間でも中性脂肪の上昇を有意に抑制しました。また、グロビンペプチド群では、食後6時間後には摂取前のレベルにまで戻っていました。グロビンペプチド群の血中濃度曲線下面積 (AUC) をプラセボ群と比較すると、中性脂肪の上昇を約60%抑制していました。

このことから、グロビンペプチドは食事の中性脂肪の上昇を抑えることが分かりました。

また同様なパターンが、レムナント様リポ蛋白を測定してもみられています。

膵リパーゼの活性を抑える

食事として脂肪を摂取すると、膵臓から十二指腸内に膵リパーゼが分泌されます。
この膵リパーゼは、脂肪を脂肪酸とグリセロールに分解するはたらきがあります。

グロビンペプチドは膵リパーゼ活性を阻害しており、摂取した脂肪の吸収を抑制します。

試験で使用した濃度は、ヒトがグロビンペプチド1gを経口摂取した際の胃内濃度を想定しています。

リポ蛋白リパーゼの活性を抑える (ヒト試験)

食後の血中では、中性脂肪は主としてリポ蛋白の1つであるカイロミクロンの形で存在しています。
リポ蛋白リパーゼ (LPL) は、この中性脂肪を遊離脂肪酸とグリセロールに分解するはたらきがあります。

健常な被験者10名に対し、脂肪40gを含む高脂肪食 (バターやラードを溶かしたスープ) とともに、グロビンペプチド1gを含む清涼飲料水またはプラセボ品を摂取させ、血中LPL活性への影響を調べました。
その結果、グロビンペプチド群では、プラセボ群に比べて血中LPL活性が有意に上昇しました。

脂肪の代謝を促進する(細胞実験)

PPARαは核内受容体のひとつで、PPARαが活性化すると、脂肪酸のβ酸化を促進し、脂肪酸の燃焼を促進することが知られています。

AML-12肝細胞にグロビンペプチドを各濃度で添加して培養後のPPARαの発現量をリアルタイムPCRで調べたところ、PPARαの発現量が増加しました。

このことから、グロビンペプチドはPPARαの発現量を増加させることにより、脂肪の燃焼を促進すると考えられます。

脂肪の代謝を促進する(動物実験)

エネルギーとして消費された脂肪の燃焼性を調べるために、食事中の脂肪を14C放射活性で標識し、呼気へ排泄された14C-CO2の量を測定しました。

マウスに14C放射活性で標識したオリーブ油とともにグロビンペプチドを与えたところ、対照群と比較して投与4時間までの間に呼気への14C-CO2排泄量が有意に増加しており、エネルギーとして脂肪燃焼しやすいことが分かりました。

このことから、グロビンペプチドは脂肪のβ酸化を亢進し、脂肪燃焼を促進していると考えられます。

脂肪を溜めにくくする (細胞実験)

3T3-L1脂肪細胞が前駆細胞から成熟細胞に分化する際にはグリセロール3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GPDH) という酵素の活性が急激に増加することが知られており、GPDH活性は脂肪細胞分化のマーカーとして知られています。

そこで、グロビンペプチドが細胞分化と脂肪蓄積に影響しているか調べるために、3T3-L1脂肪細胞を用いて成熟細胞に分化する際のGPDH活性を調べました。
その結果、グロビンペプチドを添加した3T3-L1脂肪細胞では、GPDH活性が有意に抑制されました。

このことから、グロビンペプチドには、脂肪を溜めにくくする作用があると考えられます。

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血糖値の上昇を抑える(動物実験)

グロビンペプチドの血糖値に対する作用を調べるために、正常なICRマウスを用いた糖負荷試験を行いました。

マウスにグルコースを与えるとともにグロビンペプチド1gまたは2g/kgを経口投与したところ、いずれの濃度においても糖負荷後30分の血糖値の上昇が有意に抑えられました。

糖の取込みを促進する(動物実験)

血液中の糖が細胞内に正常に取り込まれないと高血糖となりますが、インスリン刺激に応じて血糖値を保つために重要な役割を果たしているのが、糖輸送体GLUT4です。インスリン刺激がない状態では、GLUT4は細胞内の小胞に蓄積していますが、細胞膜の受容体にインスリン刺激があると、GLUT4が細胞膜に移行し、血液中の糖を細胞内に取り込みます。

そこで、2型糖尿病モデルであるKKAyマウスに対し、グロビンペプチド2g/kgとグルコースを同時に経口投与し、筋肉におけるGLUT4の細胞膜への移行を調べました。その結果、グロビンペプチド群では、対照群に比べて、GLUT4の細胞膜への移行が増加していました。

このことから、グロビンペプチドはGLUT4による糖の取り込みを促進して、糖の利用を促進すると考えられます。

インスリン抵抗性を改善する (細胞実験)

TNF-αにはインスリンシグナルを阻害するはたらきがあり、血液中の糖を細胞内に取り込むGLUT4の発現を抑えるだけでなく、その機能も低下させます。
TNF-αは、これらの作用によりインスリン抵抗性を引き起こすため、TNF-α産生を抑える必要性があります。

そこで、RAW264マクロファージにLPS刺激した時のTNF-αの産生を調べました。
その結果、グロビンペプチドを添加すると、TNF-αの産生を有意に抑制しました。

グロビンペプチドは、TNF-αの産生を抑制するため、インスリン抵抗性を改善すると考えられます。

血糖値を低下させる(ヒト試験)

中国CDC(疾病予防センター)において、2型糖尿病患者に対するグロビンペプチドのはたらきを調べるために、被験者50名に対し、グロビンペプチド1gを含む錠剤またはプラセボ品を1日2回、30日間摂取させ、血糖値への影響を調べました。

その結果、グロビンペプチド群は、摂取前およびプラセボ群と比較し、空腹時血糖値が有意に低下していました。さらに、食後2時間目の血糖値においても、グロビンペプチド群では、摂取前およびプラセボ群と比較し、血糖値の上昇が有意に抑えられていました。
また、本ヒト試験において、グロビンペプチドによる副作用はみられませんでした。

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単回投与における血圧への影響 (動物実験)

グロビンペプチドの血圧に対する作用を調べるために、自然発症高血圧ラットSHRに対して、グロビンペプチド0.5gまたは1g/kgを経口投与する試験を行いました。その結果、グロビンペプチド投与から2および6時間後に収縮期血圧の有意な低下がみられました。これらの血圧低下作用は投与8時間後ではやや減弱する傾向が見られました。

また、別の試験において、正常SDラットにグロビンペプチド1g/kgを経口投与した際の血圧への影響を調べましたが、正常な血圧への影響は見られませんでした。

このことから、グロビンペプチドは正常状態の血圧には影響せず、高血圧状態に対して血圧を下げることが分かりました。

反復投与における血圧への影響(動物実験)

自然発症高血圧ラットSHRは交感神経機能の亢進と抵抗血管の異常が重なるために、高血圧を自然発症する動物で、対照群のように週齢が上がるにつれ血圧が上昇します。

このラットにグロビンペプチド0.5%を餌に混ぜて12週間摂取させると、血圧の上昇を抑制しました。

ACE活性を抑える

アンジオテンシン変換酵素(ACE)とは、アンジオテンシンIをIIに変換する酵素で、アンジオテンシンIIは血圧の上昇に関わる物質です。アンジオテンシンⅡはその受容体に結合することで、「アルドステロン分泌」、「血管の収縮」、「水やナトリウムの再吸収」を促します。
また、アルドステロンは血圧を上げるホルモンであり、血管が収縮することで末梢血管の抵抗が高まります。さらに、水やナトリウムの再吸収が促されることで体全体の血液量が増え、心拍出量の増加につながります。

そこで、ACE活性に対するグロビンペプチドのはたらきを調べたところ、グロビンペプチドはACE活性を阻害しました。

このように、グロビンペプチドはACE活性を阻害することにより、血圧の上昇を抑制すると考えられます。

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安全性

  • マウスにおける急性毒性

グロビンペプチド10g/kg体重をマウスに単回経口投与して7日間観察しましたが、死亡例は認められていません。

  • ラットにおける亜急性毒性

グロビンペプチド4g/kg体重/日をラットに28日間連続経口投与して観察しましたが、何ら異常所見は認められていません。

  • 変異原性

以下の3種類の変異原性試験を行いましたが、グロビンペプチドによる異常は認められていません。
1) 細菌を用いた復帰突然変異、2) 培養細胞を用いた染色体異常試験、 3) マウスを用いた小核試験

  • アレルギー

オクタロニー法を用いて被験者血液を調べましたが、グロビンペプチドに対する抗体は認められていません。

また、グロビンペプチド紛体から、特定原材料 (卵、小麦、牛乳、そば、落花生、エビ、カニ) に由来するアレルギー物質は検出されていません。(食品アレルギー物質簡易検出キットを使用)

基原

赤血球ヘモグロビンは、主としてヨーロッパから輸入しており、健康であることが確認された豚由来の赤血球を用いています。

特性

性状・外観 白色~淡黄色の粉末
溶解性等 水溶性
安定性 酸性pHにて安定、熱に強い
加工性 さまざまな食品形態に添加可能

仕様

包装 10kg PE/クラフト袋
原材料表記 グロビンペプチド、グロビン蛋白分解物
賞味期限 製造日より5年
保存方法 室温 (乾所)

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学術論文

  • 水酸化マグネシウムおよびグロビン蛋白分解物配合食品のⅠ度高血圧者に対する8週間摂取による降圧効果―プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験―

    薬理と治療, 44 (1), 101-111, 2016

  • SHRSP/Izmの血圧および生存に及ぼす水酸化マグネシウムとグロビンタンパク分解物の併用摂取の影響

    薬理と治療, 43 (6), 807-814, 2015

  • SHR/Izmの血圧に及ぼすグロビンタンパク分解物の影響

    薬理と治療, 43 (6), 799-806, 2015

  • Effects of globin digest and its active ingredient Trp-Thr-Gln-Arg on galactosamine/lipopolysaccharide-induced liver injury in ICR mice (グロビン蛋白分解物およびその有効成分Trp-Thr-Gln-ArgのICRマウスのガラクトサミン/リポサッカライド肝障害モデルに及ぼす影響)

    Life Sci, 90 (5-6), 190-199, 2012

  • グロビン蛋白分解物およびその有効成分Trp-Thr-Gln-ArgのSDラットのガラクトサミン肝障害モデルに対する肝臓保護作用

    薬理と治療, 39 (8), 741-749, 2011

  • 小児におけるグロビン蛋白分解物配合「ナップル(R)GD」12週間摂取の安全性評価

    薬理と治療, 39 (7), 657-664, 2011

  • Effect of globin digest on the liver injury and hepatic gene expression profile in galactosamine-induced liver injury in SD rats (グロビン蛋白分解物のSDラットのガラクトサミン肝障害モデルにおける肝障害および肝臓の遺伝子発現に及ぼす影響)

    Life Sci, 88 (15-16), 701-712, 2011

  • グロビン蛋白分解物の肝障害に対する肝臓保護作用―SDラットのガラクトサミン肝障害モデル―

    薬理と治療, 38 (6), 513-519, 2010

  • グロビン蛋白分解物の肝障害に対する肝臓保護作用―ICRマウスの急性アルコール性肝障害モデル―

    薬理と治療, 38 (6), 507-512, 2010

  • Anti-diabetic effects of globin digest and its active ingredient Leu-Ser-Glu-Leu in ICR mice, streptozotocin-induced diabetic mice and KK-Ay mice (グロビン蛋白分解物およびその有効成分Leu-Ser-Glu-LeuのICRマウス, ストレプトゾドシン誘発糖尿病マウスおよびKK-Ayマウスにおける抗糖尿病作用)

    Life Sci, 86 (11-12), 424-434, 2010

  • II. グロビン蛋白分解物の血糖値および血清インスリン濃度に及ぼす影響―2型糖尿病―

    薬理と治療, 36 (11), 1045-1050, 2008

  • I.グロビン蛋白分解物の血糖値および血清インスリン濃度に及ぼす影響―1型糖尿病―

    薬理と治療, 36 (11), 1039-1044, 2008

  • Globin Digest Suppresses Postprandial Elevation of Remnant−like Particles by Activation of Lipoprotein Lipase and Hepatic Triglyceride Lipase (グロビン蛋白分解物はリポ蛋白リパーゼおよび肝性トリグリセリドリパーゼを活性化することにより食後のレムナント様リポ蛋白の上昇を抑える)

    薬理と治療, 36 (6), 531-540, 2008

  • グロビン蛋白分解物のマウスを用いた小核試験

    薬理と治療, 34 (11), 1185-1187, 2006

  • グロビン蛋白分解物の培養細胞を用いた染色体異常試験

    薬理と治療, 34 (11), 1179-1183, 2006

  • グロビン蛋白分解物の細菌を用いた復帰突然変異試験

    薬理と治療, 34 (11), 1173-1178, 2006

  • グロビン蛋白分解物のラットにおける反復投与毒性試験

    薬理と治療, 34 (11), 1165-1172, 2006

  • グロビン蛋白分解物のマウスにおける単回投与毒性試験

    薬理と治療, 34 (11), 1163-1164, 2006

  • “注目の特定保健用食品素材”シリーズ1 グロビン蛋白分解物の機能と応用

    食品と開発, 35 (8), 51-53, 2000

  • 境界域高脂血症被験者におけるグロビンタンパク分解物の血清トリグリセリド低下作用

    日本栄養・食糧学会誌, 52 (2), 71-77, 1999

  • Suppressive effect of globin digest on postprandial hyperlipidemia in male volunteers (グロビン蛋白分解物による男性ボランティアの食後高脂血症の抑制作用)

    J Nutr, 128 (1), 56-60, 1998

  • Globin digest, acidic protease hydrolysate, inhibits dietary hypertriglyceridemia and Val-Val-Tyr-Pro, one of its constituents, possesses most superior effect (グロビン蛋白分解物は酸性プロテアーゼ加水分解物であり, 食事による高トリグリセリド血症を抑制し, その成分Val-Val-Tyr-Proは最も強い効果を有する)

    Life Sci, 58 (20), 1745-1755, 1996

  • 脂肪吸収阻害作用および脂質代謝促進作用を有する機能性ペプチド

    月刊フードケミカル, 6 (2), 80-84, 1990

学会発表

  • SHRSP/Izmの血圧および生存に及ぼす水酸化マグネシウムおよびグロビン蛋白分解物の併用摂取の影響

    第50回高血圧関連疾患モデル学会, 53, 2014

  • グロビンペプチドとメタボリックシンドロームの改善

    第3回食品薬学シンポジウム講演要旨集, 192-194, 2009

  • グロビンたんぱく分解物 (特定保健用食品『関与する成分』研究発表会(2)抄録)

    健康・栄養食品研究, 2 (2), 77-79, 1999

  • Globin digest inhibits dietary hyperlipidemia in man (グロビン蛋白分解物は男性の食後高脂血症を抑制する)

    第1回国際ペプチドシンポジウム, サテライトシンポジウム「食品および一般タンパク質から派生する生理活性ペプチド」, 1997

  • オリゴペプチドの脂質低下作用 7) ヒトの体脂肪に及ぼす影響

    第49回日本栄養・食糧学会大会講演要旨集, 157, 1995

  • オリゴペプチドの脂質低下作用 6) 体脂肪に及ぼす影響

    日本薬理学雑誌, 105 (2), 70P, 1995

  • オリゴペプチドの脂質低下作用 5) 臨床試験成績および標識脂肪を用いての検討

    第33回日本栄養・食糧学会近畿支部大会講演要旨集, 26, 1994

  • 脂肪細胞に対するオリゴペプチドの作用および活性本体の同定

    第14回日本肥満学会記録, 145-147, 1994

  • Effect of oligopeptides on lipid metabolism 4) in vivo and in vitro effect on adipocyte differentiation (オリゴペプチドの脂質代謝への作用 4) 脂肪細胞分化へのin vivoおよびin vitro作用)

    Japan J Pharmacol, 61 (Supple.Ⅰ), 79P, 1993

  • Effect of oligopeptides on lipid metabolism 3) Effect of oligopeptides form various protein digestants on lipid abnormalities in serum and liver (オリゴペプチドの脂質代謝への作用 3) オリゴペプチド形態の様々なタンパク分解物による血清や肝臓の脂質代謝異常への作用)

    Japan J Pharmacol, 58 (Supple.Ⅰ), 80P, 1992

  • オリゴペプチドの脂質低下作用 2) 食事性肥満に及ぼす影響

    日本薬理学雑誌, 98, 52P, 1991

  • オリゴペプチドの脂質低下作用 1) 単回投与の影響

    日本薬理学雑誌, 97, 38P, 1991

成書

  • グロビンペプチド

    食品機能素材Ⅲ, 太田明一監修, pp.309-311, シーエムシー出版, 東京, 2005

  • ナップルドリンク

    岩波新書「健康食品ノート」, 瀬川至朗著 pp.106-110, 岩波書店, 東京, 2002

  • 脂肪代謝調節ペプチド

    新食品開発用素材便覧, 吉積智司ら編, pp.395-398, 光琳, 東京, 1991

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