きっかけは「豚が太りにくい！？」

当時、豚を効率よく太らせるために飼料添加物として蛋白加水分解物を開発していました。豚に開発した飼料を与えたところ、豚は太るどころか逆に太りにくいことが分かりました。その後、豚が太りにくいメカニズムについて研究を積み重ね、現在のメタップ®が誕生しました。

食事の脂肪の吸収を抑える (ヒト試験)

空腹時の血中中性脂肪がやや高め (血中中性脂肪値 110~150mg/dL) の被験者6名に対し、脂肪40gを含む高脂肪食 (バターやラードを溶かしたスープ) とともに、グロビンペプチド1gを含む清涼飲料水またはプラセボ品を摂取させ、食後6時間までの血中中性脂肪値への影響を調べました。

プラセボ群は、血中中性脂肪値が健常な方に比べて著しく高い中性脂肪レベルで推移しており、食後6時間後も摂取前のレベルに戻りませんでした。
一方、グロビンペプチド群は、プラセボ群と比較し、いずれの時間でも中性脂肪の上昇を有意に抑制しました。また、グロビンペプチド群では、食後6時間後には摂取前のレベルにまで戻っていました。グロビンペプチド群の血中濃度曲線下面積 (AUC) をプラセボ群と比較すると、中性脂肪の上昇を約60%抑制していました。

このことから、グロビンペプチドは食事の中性脂肪の上昇を抑えることが分かりました。

また同様なパターンが、レムナント様リポ蛋白を測定してもみられています。

膵リパーゼの活性を抑える

食事として脂肪を摂取すると、膵臓から十二指腸内に膵リパーゼが分泌されます。
この膵リパーゼは、脂肪を脂肪酸とグリセロールに分解するはたらきがあります。

グロビンペプチドは膵リパーゼ活性を阻害しており、摂取した脂肪の吸収を抑制します。

試験で使用した濃度は、ヒトがグロビンペプチド1gを経口摂取した際の胃内濃度を想定しています。

リポ蛋白リパーゼの活性を上げる (ヒト試験)

食後の血中では、中性脂肪は主としてリポ蛋白の１つであるカイロミクロンの形で存在しています。
リポ蛋白リパーゼ (LPL) は、この中性脂肪を遊離脂肪酸とグリセロールに分解するはたらきがあります。

健常な被験者10名に対し、脂肪40gを含む高脂肪食 (バターやラードを溶かしたスープ) とともに、グロビンペプチド1gを含む清涼飲料水またはプラセボ品を摂取させ、血中LPL活性への影響を調べました。
その結果、グロビンペプチド群では、プラセボ群に比べて血中LPL活性が有意に上昇しました。

脂肪の代謝を促進する(細胞実験)

PPARαは核内受容体のひとつで、PPARαが活性化すると、脂肪酸のβ酸化を促進し、脂肪酸の燃焼を促進することが知られています。

AML-12肝細胞にグロビンペプチドを各濃度で添加して培養後のPPARαの発現量をリアルタイムPCRで調べたところ、PPARαの発現量が増加しました。

このことから、グロビンペプチドはPPARαの発現量を増加させることにより、脂肪の燃焼を促進すると考えられます。

脂肪の代謝を促進する(動物実験)

エネルギーとして消費された脂肪の燃焼性を調べるために、食事中の脂肪を14C放射活性で標識し、呼気へ排泄された14C-CO2の量を測定しました。

マウスに14C放射活性で標識したオリーブ油とともにグロビンペプチドを与えたところ、対照群と比較して投与4時間までの間に呼気への14C-CO2排泄量が有意に増加しており、エネルギーとして脂肪燃焼しやすいことが分かりました。

このことから、グロビンペプチドは脂肪のβ酸化を亢進し、脂肪燃焼を促進していると考えられます。

脂肪を溜めにくくする (細胞実験)

3T3-L1脂肪細胞が前駆細胞から成熟細胞に分化する際にはグリセロール3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GPDH) という酵素の活性が急激に増加することが知られており、GPDH活性は脂肪細胞分化のマーカーとして知られています。

そこで、グロビンペプチドが細胞分化と脂肪蓄積に影響しているか調べるために、3T3-L1脂肪細胞を用いて成熟細胞に分化する際のGPDH活性を調べました。
その結果、グロビンペプチドを添加した3T3-L1脂肪細胞では、GPDH活性が有意に抑制されました。

このことから、グロビンペプチドには、脂肪を溜めにくくする作用があると考えられます。

血糖値の上昇を抑える(動物実験)

グロビンペプチドの血糖値に対する作用を調べるために、正常なICRマウスを用いた糖負荷試験を行いました。

マウスにグルコースを与えるとともにグロビンペプチド1gまたは2g/kgを経口投与したところ、いずれの濃度においても糖負荷後30分の血糖値の上昇が有意に抑えられました。

糖の取込みを促進する(動物実験)

血液中の糖が細胞内に正常に取り込まれないと高血糖となりますが、インスリン刺激に応じて血糖値を保つために重要な役割を果たしているのが、糖輸送体GLUT4です。インスリン刺激がない状態では、GLUT4は細胞内の小胞に蓄積していますが、細胞膜の受容体にインスリン刺激があると、GLUT4が細胞膜に移行し、血液中の糖を細胞内に取り込みます。

そこで、2型糖尿病モデルであるKKAyマウスに対し、グロビンペプチド2g/kgとグルコースを同時に経口投与し、筋肉におけるGLUT4の細胞膜への移行を調べました。その結果、グロビンペプチド群では、対照群に比べて、GLUT4の細胞膜への移行が増加していました。

このことから、グロビンペプチドはGLUT4による糖の取り込みを促進して、糖の利用を促進すると考えられます。

インスリン抵抗性を改善する (細胞実験)

TNF-αにはインスリンシグナルを阻害するはたらきがあり、血液中の糖を細胞内に取り込むGLUT4の発現を抑えるだけでなく、その機能も低下させます。
TNF-αは、これらの作用によりインスリン抵抗性を引き起こすため、TNF-α産生を抑える必要性があります。

そこで、RAW264マクロファージにLPS刺激した時のTNF-αの産生を調べました。
その結果、グロビンペプチドを添加すると、TNF-αの産生を有意に抑制しました。

グロビンペプチドは、TNF-αの産生を抑制するため、インスリン抵抗性を改善すると考えられます。

血糖値を低下させる(ヒト試験)

中国CDC(疾病予防センター)において、2型糖尿病患者に対するグロビンペプチドのはたらきを調べるために、被験者50名に対し、グロビンペプチド1gを含む錠剤またはプラセボ品を1日2回、30日間摂取させ、血糖値への影響を調べました。

その結果、グロビンペプチド群は、摂取前およびプラセボ群と比較し、空腹時血糖値が有意に低下していました。さらに、食後2時間目の血糖値においても、グロビンペプチド群では、摂取前およびプラセボ群と比較し、血糖値の上昇が有意に抑えられていました。
また、本ヒト試験において、グロビンペプチドによる副作用はみられませんでした。

単回投与における血圧への影響 (動物実験)

グロビンペプチドの血圧に対する作用を調べるために、自然発症高血圧ラットSHRに対して、グロビンペプチド0.5gまたは1g/kgを経口投与する試験を行いました。その結果、グロビンペプチド投与から2および6時間後に収縮期血圧の有意な低下がみられました。これらの血圧低下作用は投与8時間後ではやや減弱する傾向が見られました。

また、別の試験において、正常SDラットにグロビンペプチド1g/kgを経口投与した際の血圧への影響を調べましたが、正常な血圧への影響は見られませんでした。

このことから、グロビンペプチドは正常状態の血圧には影響せず、高血圧状態に対して血圧を下げることが分かりました。

反復投与における血圧への影響(動物実験)

自然発症高血圧ラットSHRは交感神経機能の亢進と抵抗血管の異常が重なるために、高血圧を自然発症する動物で、対照群のように週齢が上がるにつれ血圧が上昇します。

このラットにグロビンペプチド0.5%を餌に混ぜて12週間摂取させると、血圧の上昇を抑制しました。

ACE活性を抑える

アンジオテンシン変換酵素(ACE)とは、アンジオテンシンIをIIに変換する酵素で、アンジオテンシンIIは血圧の上昇に関わる物質です。アンジオテンシンⅡはその受容体に結合することで、「アルドステロン分泌」、「血管の収縮」、「水やナトリウムの再吸収」を促します。
また、アルドステロンは血圧を上げるホルモンであり、血管が収縮することで末梢血管の抵抗が高まります。さらに、水やナトリウムの再吸収が促されることで体全体の血液量が増え、心拍出量の増加につながります。

そこで、ACE活性に対するグロビンペプチドのはたらきを調べたところ、グロビンペプチドはACE活性を阻害しました。

このように、グロビンペプチドはACE活性を阻害することにより、血圧の上昇を抑制すると考えられます。

安全性
マウスにおける急性毒性
グロビンペプチド10g/kg体重をマウスに単回経口投与して7日間観察しましたが、死亡例は認められていません。

ラットにおける亜急性毒性
グロビンペプチド4g/kg体重/日をラットに28日間連続経口投与して観察しましたが、何ら異常所見は認められていません。

変異原性
以下の3種類の変異原性試験を行いましたが、グロビンペプチドによる異常は認められていません。
1) 細菌を用いた復帰突然変異、2) 培養細胞を用いた染色体異常試験、 3) マウスを用いた小核試験

アレルギー
オクタロニー法を用いて被験者血液を調べましたが、グロビンペプチドに対する抗体は認められていません。

また、グロビンペプチド紛体から、特定原材料 (卵、小麦、牛乳、そば、落花生、エビ、カニ) に由来するアレルギー物質は検出されていません。(食品アレルギー物質簡易検出キットを使用)

基原

赤血球ヘモグロビンは、主としてヨーロッパから輸入しており、健康であることが確認された豚由来の赤血球を用いています。

特性

仕様

学術論文

学会発表

成書